perjantai 22. marraskuuta 2013

PCSK9 = $$$


Ateroskleroosi on voitettu? Perinteisten kolesterolilääkkeiden rinnalle ollaan tuomassa uutta, erilaisen farmakodynaamisen profiilin omaavaa lääkettä, PCSK9-entsyymin estäjää. Kyseinen entsyymi hajotuttaa elimistössä LDL-kolesterolireseptoreita. Tämän seurauksena LDL-kolesterolin pitoisuus plasmassa nousee, koska LDL-reseptorit "kaapataan" solun sisään hajotukseen. Ne eivät siis laske veren LDL-kolesterolipitoisuutta niin kauaa kuin voisivat. kuva: http://www.pacbio.com/publications/Proprotein_Convertase.php



Lääkärikoulussa opiskelijoille opetetaan kohtuullisen perusteellisesti suomalaistenkin kansantautien, sydän- ja verisuonitautien anatomiaa, fysiologiaa, patologiaa, patofysiologiaa, mikrobiologiaa, biokemiaa, farmakologiaa (parin ensimmäisen vuoden aikana) sekä niiden tunnistamista, diagonosointia ja hoitamista (loput neljä vuotta). Vaikka kolesterolikeskustelu vellookin omia myrskyjään, niin hypoteesi verisuonten kalkkeutumisesta eli ateroskleroosista pitää. Keskustelu statiineista, kolesterolista ja ravinnosta on sinänsä tervetullutta ja siinä onkin monta mielenkiintoista omaa kapitteliaan, kuten väestön tarpeeseen nähden (liian) suuri kolesterolilääkkeiden kulutus. Vaikka kansalaisen mielessä voi kuohua, niin lääkeyhtiöt eivät ole jääneet kohuja ihmettelemään. Pfizer, Amgen ja Regeneron Pharmaceuticals (partnerina Sanofi FA) ovat tällä hetkellä kujanjuoksussa kohti merkittävää aluevaltausta; kaikilla yhtiöillä on tutkimustyön alla tällä hetkellä omanlaisensa aihio entsyymi-inhibiittorista, joka tuonee markkinoille aivan uuden kolesterolilääkeluokan.


KOLESTEROLIN MATKA






























Jotta lääketutkimusten tuloksia ymmärtäisi paremmin, niin lyhyt oppimäärä biologiasta on hyväksi. Kolesteroli luetaan kemiallisena aineena veteen liukenemattomaksi alkoholiksi. Se kuuluu välttämättömiin
steroideihin ja sillä on tärkeä osa muun muassa hormonien synteesissä ja solukalvojen rakennusaineena. Elimistö tuottaa kolesterolinsa suurimmilta osin maksassa, mutta toisaalta elimistö kykenee säätelemään ravinnosta imeytyvän kolesterolin määrää. Kropalla on kyky homeostaasiin, tasapainoon. Koska veri on lähes kuin vettä, niin kolesteroli matkaa verisuonissa sitoutuneena erityisiin kuljetusproteiineihin, joita nimitetään lipoproteiineiksi. LDL on low density lipoprotein, HDL on high density lipoprotein, mutta näiden kahden proteiiniryhmän välillä on vielä useita muitakin (mm. VLDL, IDL, apoE) kuljettajaproteiineja. Kolesterolin hyvyyttä ja pahuutta luokitellaan juuri tämän kuljettajaproteiinin mukaan, sillä LDL-proteiinit hakeutuvat kudoksiin vieden mukanaan kolesterolia sinne (=huono juttu) ja HDL kuljettaa kolesterolia muualta elimistöstä maksaan (=hyvä juttu).


PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9) on entsyymi elimistössä, joka osallistuu LDL-reseptorin hajoamisen säätelyyn. Geenitutkimus paljasti entsyymin merkityksen; PCSK9:n määrää elimistössä vähentävä geenivirhe johtaa henkilön matalaan veren LDL-pitoisuuteen ja päinvastoin PCSK9:n määrää nostava geenivirhe (yliekspressio) aiheuttaa kansalaiselle korkean LDL-pitoisuuden veressä. Eli kun entsyymi ei hajota LDL-reseptoreita, ne elävät kauemmin laskien veren LDL-kolesteroliarvoa paremmaksi. Mainittakoon tässä vielä kiinnostuneille, että kyseessä ei ole familiaalinen hyperkolesterolemia. Lääketieteellinen perustutkimus onnistui tuottamaan lääkekehitykselle jälleen erään kohteen, minne voisi kehittää lääkkeen. PCSK9-inhibiittorit ovat jalostuneet tuhansista lääkeaihioista, joiden lukumäärää on karsittu kovalla kädellä tutkimusfaasien aikana. LDL-pitoisuuksien laskut veressä ovat olleet -70 % lähtötasosta ja sitä parempia. Tehokkaimmat statiinit voivat pystyä samaan, mutta niiden laajemmat haittavaikutukset kääntävät edgen selkeästi tämän uuden lääkeryhmän puolelle. Lisäksi nykyiset vaihtoehdot olisivat injektoitavia, ja pistos tulisi antaa kerran kuussa.




PELIKENTÄLLÄ ON KOLME PELURIA


Miten sijoittaja pääsee tästä hyötymään? Keskeistä on löytyy riittävän hyvä hevonen, jonka taakse uskaltaa hypätä, sillä pelkkä rahan latominen sattumavaraisesti valitun hevosen voiton puolesta ei takaa vielä tulevaisuuden tuottoja. Laadullinen analyysi, lähinnä tähänastisista tutkimuksista, on erittäin tarpeellista. Sen jälkeen tulevat mielestäni vasta fundamenttipohjainen lähestyminen yrityksiin; esim. EV/EBIDTA ei ole niin tärkeä tunnusluku, kuin ikiholdia etsiessä.

Pfizer, Amgen ja Regeneron Pharmaceuticals ovat heittäneet korttinsa pöytään ja kilpajuoksu kohti markkinoita ja länsimaisen pulleron kalkkeutuneita sepelvaltimoita on alkanut. PCSK9-inhibiittoreiden on varovaisesti arvioitu olevan suhteellisen turvallisia, varsinkin statiineihin verrattuna. Itse asiassa sitä on ehdotettu korvaavaksi vaihtoehdoksi niille, joille statiini ei esimerkiksi haittavaikutusten vuoksi sovi.

Catapano AL, Papadopoulos N. The safety of therapeutic monoclonal antibodies: implication of cardiovascular diseases and targeting the PCSK9 pathway. Atherosclerosis. 2013. May; (228)1:18-28.

Pfizerin RN-316 on väläyttänyt kykyjään, ja siihen suhtaudutaan yleisen positiivisesti. Regeneronin alirokumabi on ollut myös vakuuttava, mutta ei Amgenin AMG-145 jää pekkaa pahemmaksi (abstrakti).

Lee P, Hagele RA. Current Phase II proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitor therapies for dyslipidemia. Expert Opin Investig Drugs. 2013 Nov;22(11):1411-23.



Pfizer Amgen  Regeneron
EV  210,11 B 89,28 B 27,52 B
EBITDA 22,96 B 6,61 B 737,55 m
EV/EBITDA 9,15 13,51 37,31272456
ROE % 13,2 25,2 33,6
P/B 2,7 3,9 16,2

Vertailussa olevista yhtiöistä Regeneron on markkina-arvoltaan selvästi pienin. Sen kurssikehitys on ollut mainiota. Pörssihintaan on leivottu hypetystä asianmukainen annos, mutta näille tulevaisuudentoiveille on hieman perustettakin. Yhtiö sai Eylea-nimisen silmäpistoslääkkeen menestyksekkäästi eteenpäin ja on firman tuoteputki täynnä muutenkin biologisia lääkkeitä.




VAIHTOPENKILLÄ KUOHUU


 Mielenkiintoinen lisä juuri tämän uuden kolesterolilääkeryhmän kehittämiselle oli parin ison lääkärijärjestön antama amerikkalaisten hoito-ohjeiden päivitys. Ne suosivat nykyisiä, kohtuullisen tehokkaita statiineja, jolloin PCSK9-inhibiittorit asettuvat epäedulliseen valoon, vaikkeivät ole vielä edes markkinoilla. FDA kiirehti tiedottamaan pian perään, että he eivät välttämättä vaadi kyseisiltä lääkkeitä näyttöä sydänkohtausten ja aivoinfarktien vähentämisessä, vaan entsyymi-inhibiittorit voisivat päästä kevyemmällä näytöllä markkinoille. Tämä on lääkeyhtiöiden omistamisen haittapuoli; poliittisen sääntelyn riski on aina olemassa, tällä kertaa kuitenkin lääkefirmojen suuntaan.


Seuraan suurella mielenkiinnolla lääkefaasien etenenemistä. Salkussani BB Biotech on tällä hetkellä sen verran suurella painolla, etten mielelläni lisää lääkeyhtiötä enää salkkuuni. Arvostuskertoimista huolimatta pidän Regeneronia potenteimpana vaihtoehtona näistä kolmesta. Edes osittainen onnistuminen tuoteputken lääkkeiden markkinoinnissa antaa vastinetta nykyiselle tuottovaateelle.